Mekanismer för resistens mot makrocykliska laktoner

Abstract: Makrocykliska laktoner (ML) är ett viktig anthelmintika som används mycket. Den utbredda användningen har lett till att nematoder har utvecklat läkemedelsresistens. För att bekämpa det måste nya metoder tas fram för att hitta genetiska markörer som på ett tidigt stadie kan identifiera resistenta nematoder. Därför pågår mycket forskning om bakomliggande mekanismer för resistens mot ML hos parasiter. Syftet med det här litteraturarbetet är att ta reda på vilka mekanismer för resistens mot ML som nematoderna Caenorhabditis elegans, Cooperia oncophora och Haemonchus contortus har utvecklat. Jag kommer även att jämföra om det finns ett samband för hur dessa tre nematoder utvecklar resistens. C. elegans som är en frilevande nematod och är lätt att odla i laboratoriemiljö, och används därför som en modellorganism. C. oncophora och H. contortus är parasiter som infekterar nötkreatur och får och de kan inte odlas i laboratoriemiljö. Arbetet jämför även olika mekanismer för resistens mot ivermektin (IVM) och moxidektin (MOX) som är två olika substanser inom ML-gruppen. ML verkar genom att binda till glutamatreglerade kloridjonkanaler (GluCl) och leder till paralys hos nematoden genom influx av kloridjoner. GluCl är en jonkanal som finns hos nematoder och den består av fem olika subenheter som kodas av fem olika gener. Forskarna antar att GluCl är en möjlig mekanism för resistens eftersom det är en verkningsmekanism för ML. Flera studier på detta har visat att det är vissa gener som är mer relevanta som mekanism för resistens än andra. De är framför allt genen avr-14 hos de tre nematoderna och även generna avr-15 och glc-1 hos C. elegans och glc-5 hos H. contortus. ATP-binding cassette (ABC) transportörer transporterar olika substrat över membran. Det finns många olika gener som styr ABC transportörer. Det antas att ABC transportörer är en mekanism för resistens då de pumpar ML över membranet och därigenom sänks läkemedelskoncentrationen och nematoderna klarar av behandlingen. Det har visats att ML är ett utmärkt substrat för dessa ABC transportörer. Studier visar att det är många ABC transportör-gener som har koppling till resistens genom att uppregleras vid behandling med ML. När mekanismerna för resistens jämförs mellan nematoderna ses ett litet samband mellan C. elegans och C. oncophora, vilka delar gemensamma mutationer både på GluCl som leder till att ML inte kan binda in och utöva sin effekt. C. elegans och C. oncophora visar även en uppreglering av samma ABC transportörer. H. contortus däremot delar inte samma mekanismer när det kommer till GluCl. Det är svårt att jämföra vissa ABC transportörer då det inte finns lika mycket forskning inom det området hos H. contortus. När IVM och MOX jämförs ser man tydligt att det är skillnad mellan dessa substanser med avseende på mekanismer för resistens. Dock är studierna som det grundar sig på gjorda på C. elegans och C. oncophora men inte H. contortus. Det skulle därför vara intressant om det gjordes fler studier på det. Min slutsats är att mer forskning behövs på nematoderna och de olika substanserna inom ML-gruppen separat då det finns skillnader mellan dem. Samtidigt tycker jag att GluCl och ABC transportörerna borde studeras gemensamt då jag tror att de båda är viktiga mekanismer och att de säkert samspelar vid resistens hos nematoder.