Using machine learning and multivariate predictive modelling to shorten dissolution time for solid dosage with the fully automated dissolution robot SingBATH

Abstract: Syftet med detta examensarbete är att förkorta 20-timmars frisättningen för en tablettformulering med förlängd frisättning genom att använda maskininlärning genom multivariat prediktiv modellering, helt automatisera frisättningsmetoden och utvärdera antalet tabletter som kan representera en batch vid frisättningsanalys av en specifik provtablett. Prediktionsmodellerna byggdes i SIMCA 14, som är en programvara för multivariat dataanalys. Två PLS-prediktionsmodeller byggdes som använder sig av de första 8 timmarna av frisättningen som X-variabler för att prediktera mängden aktiv farmaceutisk ingrediens som frisatts vid timme 12 och timme 20. Y-variablerna behandlades med logit-transformation i SIMCA 14. Modellerna bedömdes med en oberoende testset med avseende på linjäritet och precision. Beräkningar visar att prediktionerna av 12 och 20 timmars värden är utmärkta. RMSEP för 12-timmars prediktionen är 0,39 och 1,12 för 20-timmars prediktionen. Detta visar att modellerna korrekt kan prediktera timme 12 och timme 20 efter en 8 timmars frisättningsanalys. En automatiserad 8-timmars frisättningsmetod med alla nödvändiga kommandon har byggts för SingBATH-roboten i SenISS-programvaran. Det är möjligt att koppla modellerna till SingBATH-metoden till SIMCA Quick Predict-modulen som finns i SenISS-programvaran. SingBATH-robotarna är placerade i produktionsanläggningarna, vilket innebär att hela analysen kan överföras från laboratoriet för kvalitetskontroll till produktionen. För att utvärdera möjligheten att använda färre än 6 tabletter vid frisättning av provtabletten för en batch, användes ett testset med data från 73 olika batcher. Flera beräkningar har utförts för att undersöka effekten av att minska antalet tabletter från 6 till 3 tabletter per batch. Det visas att risken för felaktig bedömning av batchens frisättning vid timme 1, 4, 8 och 20 med frisättning av 3 tabletter istället för 6 är mycket liten. Dessutom är den tid och resurser som sparas när antalet testade tabletter per batch minskas mycket stora. En utvärdering av prediktionsmodellerna med 6 och 3 tabletter per batch har också utförts. Resultaten visar att skillnaderna i resultat är små. Genom att flytta analyserna till produktionen, med hjälp av prediktionsmodeller för att minska analystiden till 8 timmar istället för 20 timmar och att minska antalet tabletter som representerar en batchs frisättning till 3 tabletter, från 6 tabletter, innebär en stor tidsbesparing för analys av denna provtablett.