Tumör-associerade makrofagers inverkan vid juvertumörer hos hund

Abstract: Tumör-associerade makrofager (TAM) är makrofager som under påverkan av tumörceller polariseras mot ett stadie där de frisätter tillväxtfaktorer, cytokiner, kemokiner och enzymer som främjar tumörtillväxt, kärlnybildning, invasion och metastasering. Det har konstaterats att ett högre antal TAM i juvervävnad på hund är associerat med en sämre prognos jämfört med hundar med ett lägre antal TAM. I nästintill alla cancerformer är TAM antiinflammatoriska och dämpar immunsvaret vilket gör det möjligt för tumören att utvecklas till ett malignt tillstånd utan att bekämpas av kroppens immunförsvar. I den här litteraturstudien har jag undersökt hur TAM bidrar till malignitet och tumörtillväxt i juvertumörer hos hund. Eftersom juvertumörer på hund (CMT) och human bröstcancer (HBC) har nästintill identiska kliniska kännetecken ska jag också jämföra TAM roll i tumörutvecklingen vid CMT och HBC. Makrofagen är en leukocyt som kan fagocytera patogener och cancerceller, uttrycka antigen på MHC II och genom produktion av lösliga faktorer sammanlänka det ospecifika medfödda immunförsvaret med det specifika förvärvade immunförsvaret. Makrofager har även en motsatt funktion och kan övergå till en fenotyp som läker vävnaden, tex efter en inflammationsskada. Denna fenotyp kallas för M2-makrofager och i juvertumörer på hund polariserar tumörcellerna makrofager mot denna fenotyp. Genom kemotaxi kan tumörceller få monocyter att extravasera ut i vävnaden där tumören är belägen. Inkommande monocyter utsätts för cytokiner och faktorer som får dem att differentiera till M2-lika makrofager. Makrofagerna som nu är tumör-associerade producerar och utsöndrar cytokiner, kemokiner och faktorer som attraherar ännu flera monocyter och förstärker tumörens signaler. Tumörceller och TAM verkar på många sätt ömsesidigt och förstärker varandras signaler för att optimera tumörtillväxten. Exempelvis utsöndrar de faktorer som inducerar nedbrytning av den extracellulära matrix som omger tumören vilket frigör utrymme för tillväxt men också alarminer kan utsöndras vilket bidrar till ytterligare inrekrytering av monocyter. TAM verkar dämpande på immunförsvaret genom utsöndring av immunosuppressiva ämnen som nedreglerar MHC II på antigenpresenterande celler (APC), hindrar T-lymfocyter från att differentiera ut till tumördödande cytotoxiska T-lymfocyter (CTL) och stimulerar bildningen av T-regulatoriska celler (Treg). TAM utsöndrar faktorer som inducerar angiogenes och lymfangiogenes vilket förser tumören med kärl som transporterar näringsämnen och syre till tumörcellerna och transporterar bort avfallsprodukter. Utöver detta fungerar dessa kärl som en transportväg för tumörceller som kan invadera kärlen och metastasera ut i kroppen. På många sätt bidrar alltså TAM till malignitet och tumörtillväxt i CMT. Tumörtillväxten och omvandlingen från benign till malign är på många sätt identiskt i HBC och CMT.