Combination of Antimetabolites with Chemotherapy as a Novel Treatment Option in High-risk Neuroblastoma

Abstract: 20 svenska barn diagnostiseras årligen med barntumören neuroblastom (NB). Läkemedelsresistens och intratumoral heterogenitet försvårar behandlingen och 50-60% av hög-risk NB-patienter drabbas av återfall. Subpopulationer av resistenta celler har identifierats i hög-risk NB-cellinjer, vilket belyser behovet av nya behandlingsalternativ. Dessa celler har visats vara känsliga mot antimetaboliter, som är S-fas specifika läkemedel. Syftet med detta projekt är att utvärdera antimetaboliter som singelbehan-dling eller i kombination med kemoterapi som en ny behandlingsmetod i resistenta NB-celler. Cellvia-bilitiet, cellåterväxt efter långtidsbehandling och cellcykelarrest samt cellcykelns förlopp analyserades på en panel bestående av de fem TP53-muterade ultra-högrisk NB-cellinjerna Kelly, SK-N-DZ, SK-N-AS, BE(2)-C och SK-N-FI. Läkemedlena som utvärderades var kemoterapierna doxorubicin (doxo) och cisplatin samt antimetaboliterna cytarabine (Ara-C), gemcitabine, 5-fluorouracil (5-FU) och hy-droxyurea (HU). Resultaten indikerar att Kelly och SK-N-FI var de cellinjer som var mest känsliga mot kombinationer av doxo tillsammans med antimetaboliter. Detta styrktes ytterligare av analysen av cellcykelarrest som visade att dessa cellinjer föredrar att arrestera i S-fas. Cellinjerna SK-N-DZ, SK-N-AS och BE(2)-C var mindre känsliga mot kombinationsbehandlingarna och visade preferens för att arrestera i andra faser av cellcykeln. Eftersom cellinjerna visade variationer i cellcykelarrest så föreslår vi en utvärdering av trippelkombinationer med läkemedel som är G2/M-fas specifika för att ytterligare eliminera resistenta subpopulationer.