Biotillgänglighet av atropin vid topikal ögonbehandling hos häst och metoder för objektiv mätning av tarmmotilitet

Abstract: Atropin är ett vanligt förekommande läkemedel vid behandling av uveit hos häst för att inducera mydriasis och relaxera ciliarmuskulatur och irissfinkter, i syfte att ge smärtlindring samt minska risken för kroniska komplikationer. Tidigare studier har visat att intravenös samt topikal administrering av atropin kan ge upphov till minskad tarmmotilitet och risk för att utveckla kolik (Ström et al., 2014; Williams et al., 2001; Adams et al., 1984; Ducharme & Fubini, 1983). Farmakokinetiken för atropin är dock i dagsläget okänd hos häst och det krävs fler studier inom detta ämne för att kunna skapa underlag för säkra behandlingsrekommendationer och minskad risk för oönskade biverkningar. Syftet med denna studie var att undersöka biotillgängligheten för atropin vid topikal administrering samt att studera uppnådd plasmakoncentration och terminal halveringstid. Studien utfördes på sex friska, vuxna varmblod i en randomiserad cross-over studie. Samtliga hästar exponerades för giva av atropin intravenöst, topikalt manuellt samt topikalt via infusionspump. Vid intravenös samt manuell topikal giva gavs 1 mg atropin som bolusdos. Vid användning av infusionspump gavs hästarna 0,14 mg atropin per timme vilket motsvarar 3,36 mg atropin under ett dygn. Under respektive försöksomgång togs blodprover enligt provtagningsprotokoll och hästarna undersöktes regelbundet för tecken på biverkningar av behandlingen med atropin. Analys av proverna gjordes med hjälp av Ultra-Performance Liquid Chromatography – Tandem Mass Spectrometry (UPLC-MS/MS) på Statens veterinärmedicinska anstalt (SVA). Detektionsgräns för atropin i plasma var 0,05 ng/ml. Resultaten av studien visade att det är generellt hög biotillgänglighet (median 75 %) vid användning av atropin på häst men med stor individuell variation (34-168 %). Detta kan delvis förklaras av faktorer i samband med administrering som exempelvis blinkningar och reflektorisk tårproduktion. Ett värde på biotillgängligheten över 100 % beror troligen på svårigheter med korrekt skattning vid extrapolering i samband med beräkning av AUC. Maximal plasmakoncentration av atropin efter intravenös injektion var 0,83 ng/ml (range 0,68-1,33 ng/ml), efter topikal, manuell administrering 0,38 ng/ml (range 0,30-2,12 ng/ml) samt efter administrering via infusionspump 0,13 ng/mL (range 0,12-2,10). Hos häst är den terminala halveringstiden för atropin kort i jämförelse med människa (Kaila et al., 1999). En viss skillnad i halveringstid kan ses mellan topikal (median 59 minuter, range 36-95) samt intravenös administrering (median 46 minuter, range 25-61). En trolig orsak till en något längre halveringstid för topikal administrering kan förklaras med en absorptionsbegränsad kinetik vid topikal administrering, det vill säga att absorptionen av atropin är det hastighetsbegränsande steget för elimination. Användning av infusionspump ger jämna och mycket låga plasmakoncentrationer. Resultaten av studien indikerar att ett dosintervall av atropin på 3-8 timmar (median 5 timmar) inte utgör någon risk för ackumulering av atropin i plasma och därmed mindre risk för systemiska biverkningar såsom påverkan på tarmmotilitet. Ytterligare kliniska studier är dock nödvändiga för att studera vilka plasmakoncentrationer som ger en negativ påverkan på tarmen. I sådana studier finns behov av tillförlitliga och objektiva metoder för att mäta tarmmotilitet. I litteraturstudien redogörs för ett urval av de vanligaste och därför mest utvärderade metoderna för att objektivt mäta tarmmotilitet. Slutsatsen är att EIG och ultraljud har visat lovande resultat för användning i framtida studier samt klinisk verksamhet för att objektivt mäta tarmmotilitet.