The effects of IL-4 and IL-13 on human airway smooth muscle

Abstract: Typ 2-cytokiner, IL-4 och IL-13 är kända för att spela en viktig roll i airway hyperresponsiveness (AHR) eller luftvägshyperreaktivitet, där de glatta muskelcellerna (ASM) drar ihop sig för lätt och för mycket som svar på direkta eller indirekta stimuli. Detta gör AHR till en avgörande egenskap hos astmatiker. Det har gjorts studier som har visat involvering av typ 2-cytokiner i AHR, men deras specifika inflammatoriska mekanismer är ännu outforskade. Denna experimentella studie på glatta muskelceller från luftvägarna (ASM) syftade till att undersöka involveringen av typ 2-cytokin inducerad kontraktilitet genom att fokusera på receptoraktivering, receptoruttryck samt ge insikter om frisättning av proteiner relaterade till luftvägsfibros, så kallad remodelling. Dessutom studerar den också effekten av IL- 4/IL-13 receptor antagonisten Dupilumab (anti-IL4Ra) på cytokinbehandlade HASM. Efter stimulering av HASM med IL-13 under 24 timmar visade resultaten att IL-13 orsakar en ospecifik, icke-receptormedierad ökning av intracellulärt kalciumflöde som svar på kalciumjonoforen A23187. Detta skulle potentiellt kunna öka kontraktiliteten hos glatta muskelceller som svar på flera olika kontraktila stimuli. Denna forskning ger också preliminära resultat som tyder på att IL-13 och IL-4 också ökar kalciumflödet som svar på aktivering av receptorer för specifika kontraktila mediatorer (Histamin, Carbachol, Leukotriene D4 och Substance P), och att effekten förmedlas via IL-4/IL-13-receptorn vilket blockeras med dupilumab som verkade minska effekten. Närvaron av fler receptorer för kontraktila mediatorer kan också öka kontraktiliteten hos glatta muskelceller som svar på IL-4 och IL-13. Återigen sågs ökat uttryck av receptorer för kontraktila stimuli efter behandling med cytokinerna som inhiberades av dupilumab. Dessutom undersökte vi effekten av IL-13 och IL-4 på frisättning av prokollagen 1 (en prekursor för mogna kollagena former) från mänskliga glatta muskelceller i luftvägarna. Våra resultat visade inte några signifikanta effekter på frisättningen av just detta kollagenprotein. Sammantaget visar vi att typ 2 cytokiner kan på flera olika sätt öka kontraktiliteten av glatta muskelceller vilket ökar vår kunskap om mekanismerna som orsakar luftvägshyperreaktivitet hos astmatiker.