The Synthesis and Development of Potential Small Molecule Splice Modifiers toward a central nervous system (CNS) target for the treatment of a genetic disease

Abstract: Behandling av sällsynta sjukdomar är en stående utmaning inom läkemedelskemi då mer än 400 miljoner människor lider av 7000 olika sällsynta sjukdomar där få godkända läkemedel finns tillgängliga. Fokus för detta arbete är att syntetisera läkemedelskandidater för en sällsynt och livslång form av epilepsi med frekventa och långvariga anfall. Ursprunget till denna sjukdom är att ett felaktigt exon (poison exon) inkorporeras när pre-mRNA översätts till mogna RNA-strängar. Prekliniska data visar att Antisense Oligonucleotides (ASO) kan utgöra en behandling för att motverka denna process och därmed utgöra en sjukdomsmodifierande behandling. Tyvärr är administrationssättet för sådana ASO:er mycket invasivt för patienten och det bakomliggande syftet med detta projekt är att utveckla alternativa småmolekylära läkemedelskandidater som kan administreras oralt och därmed bli mycket bekvämare för patienterna som behandlas för denna sjukdom. Mer specifikt så fokuserar detta arbete på en klass av organiska föreningar, nitropyrazoler, som identifierats som lovande genom en high-throughput screening (HTS) av ett bibliotek med 60 000 potentiella RNA-bindande småmolekyler. Då nitrogruppen anses vara problematisk ur läkemedelssynpunkt så framställdes inom ramen för arbetet ett antal analoger där den problematiska nitrogruppen ersattes med andra substituenter. Dessa föreningar utvärderades i biologiska analyser men visade uppvisade sämre egenskaper och för närvarande har ingen ersättare för nitrogruppen identifierats.